摘要
線粒體是被稱為細胞能量工廠的重要細胞器，它們因具有獨特的細胞能量生產性質而聞名。隨著許多病理條件和衰老的出現，線粒體功能下降，並且腺苷三磷酸（ATP）的生產量減少。這種由細胞呼吸產生的能量攜帶分子，以及通過戊糖磷酸途徑（一種葡萄糖代謝的替代途徑）產生。D-核糖是一種自然存在於細胞中的單糖，特別是在線粒體中，對能量生產至關重要。如果能量不足，細胞無法維持完整性和功能。補充D-核糖已被證明能改善存在線粒體功能障礙時的細胞過程。當個體攝入補充的D-核糖時，它可以繞過戊糖途徑的一部分，以產生D-核糖-5-磷酸用於能量生產。在本文中，我們回顧了細胞通過細胞呼吸、戊糖途徑以及使用補充D-核糖來生產能量的方式。
關鍵詞：腺苷三磷酸、生物能量學、D-核糖、線粒體
引言
線粒體是細胞中最重要的細胞器之一。它們被認為是細胞的動力源，因為有99%的腺苷三磷酸（ATP）是在線粒體內產生的，而ATP是細胞內代謝途徑的主要能量來源（1-3）。線粒體功能障礙可能導致極度疲勞和其他常見的症狀，這些是患者尤其是心力衰竭患者常有的抱怨。在細胞層面上，線粒體功能的降低通常與電子傳輸鏈功能的改變、跨膜電位的化學和電氣損失以及線粒體代謝物質的運輸減少有關，這些代謝物質對細胞功能是必需的（2,4,5）。
人們認為線粒體是從一種古老的共生關係中發展而來的，其中一個有核細胞被一個好氧原核生物吞噬。在這種內共生關係中，宿主真核細胞逐漸轉化為使用氧氣產生能量的線粒體（6）。線粒體還包含自己的脫氧核糖核酸（DNA）以及轉錄和翻譯機制。某些疾病現在被認為與線粒體DNA（mtDNA）缺陷有關，這些缺陷有助於底層能量因素的形成（7,8）。D-核糖是戊糖途徑中的一種自然存在的單糖，有助於ATP的產生。它是一種5碳鏈（也稱為醛戊糖），是DNA、核糖核酸（RNA）、乙酰輔酶A和ATP的關鍵組成部分（9）。細胞通過戊糖磷酸途徑（PPP）生產D-核糖，該途徑對ATP的產生至關重要。在許多疾病或狀況下，ATP的合成減少，因此用D-核糖作為補充可能為受損的細胞生物能量學提供一種解決方案（10）。在本文中，我們將回顧細胞通過細胞呼吸、戊糖途徑以及使用補充D-核糖來生產能量的方式。
線粒體
線粒體是高度動態的、具有雙層膜結構的細胞器（細胞組件），存在於大多數真核細胞的細胞質中，這些細胞含有細胞核（11-14）。線粒體的主要功能是通過其將營養分子中的能量轉化並將此能量儲存在被稱為ATP的分子內的磷酸鍵中，為細胞生物合成提供化學能量（15-17）。
線粒體內ATP的合成（也稱為生物能量學）對於產生正常細胞過程所需的能量至關重要。除了能量產生外，線粒體還在細胞代謝、鈣信號傳遞和細胞死亡等其他機制中發揮作用（18,19）。線粒體還包含一些DNA材料，儘管大部分的基因組數據位於細胞核內（17）。所需的線粒體數量取決於能量需求。例如，需要更多能量的細胞，如骨骼肌細胞，擁有更多的線粒體（20）。
線粒體是橢圓形結構，其大小和分佈根據細胞需求而變化（21）。每個線粒體都有一個由蛋白質和磷脂組成的雙層膜（22,23）。線粒體的雙層膜形成了細胞器內四個不同的組件：（1）光滑輪廓的外膜；（2）兩膜間空間；（3）內膜；和（4）基質。外膜在線粒體和細胞其餘部分之間創建了一個物理邊界（24）。這層膜由單層磷脂雙層構成，其中包含稱為孔蛋白的蛋白質，這些蛋白質使其能夠滲透，從而允許ATP、離子和營養分子等的自由通過（16）。兩膜間空間是外膜和內膜之間的區域。基質被包裹在兩膜間內，含有一系列參與ATP合成和遺傳物質的蛋白質和酶。內膜是一個高度複雜的結構，由許多折疊組成，這些折疊被組織成稱為基質的精細層。與外膜不同，內膜不含孔蛋白，對大多數分子高度不可滲透。因此，離子和分子需要專門的運輸器進行選擇性的膜通過（25,26）。
細胞呼吸
細胞呼吸是一系列發生在線粒體內的生化反應，其結果是ATP的產生（27）。腺苷三磷酸是通過嵌入在內膜中的高度組織化系統生成的。細胞呼吸涉及三個過程：（1）糖解作用；（2）三羧酸循環，也稱為克雷布斯循環；以及（3）電子傳輸鏈，也稱為氧化磷酸化（圖1）（28）。
糖解作用是細胞質內的一種無氧途徑，在此途徑中，一個六碳糖分子葡萄糖被轉化為兩個由三碳組成的分子稱為丙酮酸。通過這條途徑，一個葡萄糖分子產生兩個ATP分子（29）。糖解作用之後，丙酮酸進入線粒體，並且線粒體基質中的酶系統將丙酮酸轉化為稱為乙酰輔酶A的二碳分子（28）。
乙酰輔酶A隨後進入三羧酸循環，並經歷一系列與酶的生化反應，產生二氧化碳和被稱為煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）和黃素腺嘌呤二核苷酸（FADH2）的電子載體分子。每個經歷糖解作用的葡萄糖分子產生兩個額外的ATP分子。大部分的ATP是在細胞呼吸的最後階段產生的，這是一條稱為電子傳輸鏈的有氧途徑（30）。
電子傳輸鏈由一組複雜的蛋白質組成，稱為蛋白質復合體I至IV，它們位於線粒體內膜內（31）。NADH和FADH2分子中的氫電子通過從一個復合體到另一個復合體的運輸鏈傳遞，創造出跨膜的質子梯度。電子的能量轉移被用來通過整個基質表面把質子泵過膜空間。一旦膜空間中的電子濃度梯度變高，質子通過稱為ATP合成酶的酶向較低濃度的線粒體基質區域遷移（32）。此酵素透過二磷酸腺苷 (ADP) 的磷酸化催化 ATP 的產生。 電子傳遞鏈途徑產生約 34 個額外的 ATP 分子。 因此，細胞呼吸從一個葡萄糖分子產生約 38 個 ATP 分子（圖 1）(33)。
D-核糖
D-核糖是ATP分子的一種能量產生基質，常被稱為“分子貨幣”，因為它在細胞內能量傳遞中的作用。腺苷三磷酸由磷酸、核糖和腺苷基團組成，這些基團通過分子內的兩個高能磷酸酐鍵連接。（圖2）（34）。
作為一種戊糖，D-核糖在其環狀結構中有五個碳；化學結構（圖3），分子量為150.13 g/mol（35）。
ATP分子能夠在細胞內儲存和運輸化學能量，對於合成如DNA和RNA的核酸至關重要。核糖是一種自然生成的五碳糖，在體內通過PPP（戊糖磷酸途徑）產生，這是一個與糖解作用平行的代謝途徑，能夠生成煙酰胺腺嘌呤二核苷磷酸（NADPH）、戊糖和核糖5-磷酸。PPP是一個緩慢的過程，需要一種稱為葡萄糖6-磷酸脫氫酶（G-6-PDH）的酶，而這種酶在細胞內往往供應不足（圖4）。在心臟疾病的心肌細胞中，這種酶的表達可能有限，導致核糖的產生顯著延遲（36）。
有兩條主要途徑——從頭合成途徑和拯救途徑——用於合成核苷酸。利用5-磷酸核糖基-1-焦磷酸（PRPP），從頭合成途徑的酶從過程的開始就使用核糖構建嘌呤和嘧啶核苷酸。這條途徑比利用預先形成的核糖讓細胞能夠快速高效地回收ATP終產物的拯救途徑慢得多。線粒體使用ATP代謝產物形成新的ATP進行能量產生。因此，核糖對從頭合成途徑和拯救途徑都至關重要（37-39）。
補充D-核糖
在某些病理條件下，例如心力衰竭，心肌線粒體存在細胞能量缺乏。ATP產量的減少與線粒體中D-核糖供應的減少直接相關。這可能與心肌中G-6-PDH酶的有限表達有關，這可能顯著中斷核糖的產生。一些研究表明，在心肌缺血後增加D-核糖可以通過增加心肌ATP產量來改善線粒體功能（40）。
補充D-核糖可繞過酶促步驟以協助補充細胞中的ATP水平。在嘌呤代謝中，D-葡萄糖被轉化為D-核糖-6-磷酸和D-核糖-5-磷酸，然後被轉化為5-磷酸-D-核糖1焦磷酸（PRPP）以合成嘌呤和嘧啶（圖5）。換句話說，補充D-核糖繞過了速率控制的PPP（較慢途徑），並為ATP產生提供了另一個PRPP的來源。
D-核糖在許多不同的病理條件下被用於口服和靜脈注射給患者，如慢性疲勞綜合症（41）、纖維肌痛（42）和心肌功能障礙（40）。它經常被用來改善運動表現，並減少運動後的痙攣、疼痛和僵硬症狀（41）。在不同的病理條件下，ATP、ADP和腺苷單磷酸被降解，不能用於能量產生。補充D-核糖已被證明能增強ATP水平的恢復並減少人類和動物的細胞損傷（9,43）。Pliml等人的研究發現，嚴重冠狀動脈疾病的患者連續三天服用D-核糖後，心肌對缺血的耐受性有所改善。他們假設補充D-核糖增加了ATP代謝，並協助恢復心臟能量代謝（44）。另一組研究人員發現，每天口服D-核糖顯著改善了充血性心力衰竭患者的左心房功能。他們證明補充D-核糖不僅改善了舒張功能，還提高了患者的身體活動功能和生活質量。
補充D-核糖可以以乾粉形式購買，推薦劑量範圍從每天5至15克，不按體重單位計算（42）。粉末混合在非碳酸飲料中，味道甜。如果在混合液體後30分鐘內消耗，則能迅速代謝。副作用很小，但患者報告了輕微的腹瀉、輕微的惡心和胃部不適，這些症狀可以通過與食物一起消耗飲料來減少（45-47）。之前有些關於核糖治療安全性的擔憂，與核糖對體外細胞增殖的抑制作用有關。然而，Pliml等人調查了核糖對人類淋巴細胞可能的副作用。他們發現在體外刺激的細胞中，人類淋巴細胞的增殖沒有顯著抑制，也沒有證據表明核糖治療對人類細胞有害（48）。
結論
線粒體調節著眾多代謝和信號傳遞途徑，但它們的主要功能是產生ATP。當線粒體功能受損時，細胞呼吸的效率可能降低，從而導致ATP產生的損失。D-核糖是細胞內自然存在的ATP底物。當核苷酸減少時，補充D-核糖已被證明對於增強這些能量分子的恢復非常有用。因此，D-核糖補充可能有助於將腺苷核苷酸返回到細胞，從而成為各種病理生理條件的潛在治療選擇。
致謝
贊助信息：由美國衛生及公共服務部、國立衛生研究院、國家老齡研究所（資助號：1R01AG054486-01A1）支持。
本文翻譯自論文 Diane E. Mahoney, et al. “Understanding D-Ribose and Mitochondrial Function" Adv Biosci Clin Med. Author manuscript; available in PMC 2018 May 18.
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