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[論文研究]維生素 E (300 毫克) 治療 MASH (代謝功能障礙相關脂肪性肝炎) 之多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究

  1. 摘要
  2. 研究背景
  3. 結果
    1. 受試者概況
    2. 療效分析
    3. 安全性
  4. 討論
    1. 研究限制
    2. 結論


譯者小結:
在台灣一項回顧性健檢資料中，約 118,915 位成人中約 三分之一（約 33%）左右符合代謝相關脂肪肝（MAFLD／NAFLD）條件，因此提前預防意義重大。

在中國大陸 14 家醫學中心進行的臨床試驗中，124 名經活體檢查確診的 MASH 患者被隨機分為每日補充 300 mg 維生素 E 或安慰劑兩組，治療期 96 週（約兩年）。

結果顯示，維生素 E 組在肝脂肪堆積、肝小葉發炎與纖維化指標上明顯改善，肝功能（ALT、AST）與發炎因子（IL-6、TNF-α）亦顯著下降。

總結而言，每日 300 mg 維生素 E 能有效改善 MASH 患者的肝臟組織與發炎狀況，安全性良好。


摘要

本研究探討低劑量維生素 E 對代謝功能異常相關脂性肝炎（Metabolic dysfunction-associated steatohepatitis，MASH）治療的療效與安全性。目前低劑量維生素 E 於 MASH 治療中的效果仍不明確。

本多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗共納入 124 位經肝活檢證實之無糖尿病 MASH 受試者。參與者以 1:1 比例隨機分配至每日口服 300 mg 維生素 E組與安慰劑組。主要終點為肝臟組織學之改善。

在修改後意向治療（mITT）族群中，維生素 E 組達到主要終點者為 29.3%，安慰劑組為 14.1%。維生素 E 組在肝臟脂肪變性、肝小葉發炎及纖維化階段均顯著改善。

試驗期間共報告 12 例嚴重不良事件，皆未與治療相關。每日 300 mg 維生素 E 於 MASH 中國族群中可明顯改善肝臟組織學。
（註冊號 ClinicalTrials.gov NCT02962297）

研究背景

代謝功能異常相關脂肪性肝病（MASLD，舊稱非酒精性脂肪肝 NAFLD）為全球最常見慢性肝病之一，盛行率約 30% [1][2]。其較嚴重形式 MASH 具有肝細胞損傷與發炎，並可能伴隨纖維化，導致肝相關併發症與死亡率上升。

2024 年，甲狀腺受體 β 選擇性激動劑 resmetirom 已被核准用於治療中重度纖維化 MASH [3]。然而 MASH 發展涉及多種病理生理機制，目前仍缺乏適用於大多數患者的治療方法。

氧化壓力被認為是 MASH 主要致病因素之一 [4–6]。維生素 E 為天然抗氧化劑，是最具潛力的治療選項之一。兩項關鍵隨機臨床試驗 PIVENS [7] 及 TONIC [8] 已證實維生素 E 於成人與兒童中之療效。過去十年間，許多研究以不同劑量維生素 E 介入 MASLD 成年患者，結果顯示肝功能與組織學參數均有改善 [9]。

然而，最佳劑量尚未確定。一項統合分析顯示，處方劑量低於 600 IU/日 之維生素 E 可改善肝酵素與脂肪變性，而劑量超過 600 IU/日且療程超過 12 個月者可進一步改善肝纖維化 [10]。但高劑量維生素 E 亦可能增加出血性中風 [11]、前列腺癌 [12][13]、心血管疾病 [14] 及全因死亡率 [15][16] 等風險。

中國推薦劑量為 300–450 IU/日 （約 200–300 mg） [17]。藥動學研究指出，每日 300 mg 維生素 E 之血中峰值濃度（Cmax）及曲線下面積與 600–800 mg 相當 [18]。
因此，本研究設計為多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照試驗，以評估 300 mg 維生素 E 治療無糖尿病 MASH 患者之療效與安全性。

結果

受試者概況

自 2017 年 1 月 24 日至 2018 年 11 月 6 日期間，共篩選 169 位受試者。
其中 124 位符合納入條件者，依 1:1 隨機分配至 維生素 E 300 mg 組 與 安慰劑組，此兩組受試者構成全分析集（Full Analysis Set, FAS）。

在揭盲前，經資料監測委員會（Data Monitoring Committee）同意，有 2 名受試者 因其基線肝活檢時間距離受試登錄超過 6 個月，被排除於**修正意向治療族群（modified Intention-to-Treat, mITT）**之外。

最終，mITT 共納入 122 位受試者，而**安全性分析集（Safety Analysis Set）**則根據納入與排除標準共包含 124 位受試者（見圖 1）。

圖 1. 研究流程圖（Flow Chart）

所有參與者在試驗期間均由營養師提供個別化生活方式建議（見補充圖 S1）。
兩個研究組別在人口學與臨床特徵上分布均衡。

在維生素 E 300 mg 組中，受試者的平均年齡為 37.9 歲（標準差 [SD] 11.7），
而安慰劑組的平均年齡為 39.0 歲（SD 11.6）。

男性比例分別為：

  • 維生素 E 組：42 人（72.4%）
  • 安慰劑組：50 人（75.8%）。

對應的**平均體重指數（BMI）**分別為：

  • 維生素 E 300 mg 組：26.7 kg/m²（SD 4.1）
  • 安慰劑組：25.4 kg/m²（SD 2.8）。

表 1：全分析集（FAS）中受試者的基線特徵。

連續變數以**平均值（標準差）**表示，
類別變數以 n（百分比） 表示。
縮寫說明如下：
Hp：觸珠蛋白（haptoglobin）
BMI：身體質量指數（body mass index），計算方式為體重（公斤）除以身高（公尺）的平方。
WHR：腰臀比（waist-to-hip ratio），計算方式為腰圍（公尺）除以臀圍（公尺）。
ALT：丙胺酸轉氨酶（alanine aminotransferase）
AST：天門冬胺酸轉氨酶（aspartate aminotransferase）
γ-GT：γ-谷氨醯胜肽轉移酶（glutamyl peptidyl transferase）
AKP：鹼性磷酸酶（alkaline phosphatase）
TBIL：總膽紅素（total bilirubin）
TG：總三酸甘油酯（total triglycerides）
TC：總膽固醇（total cholesterol）
LDL：低密度脂蛋白（low-density lipoprotein）
HDL：高密度脂蛋白（high-density lipoprotein）
FPG：空腹血漿葡萄糖（fasting plasma glucose）
FINS：空腹胰島素（fasting insulin）
HOMA-IR：胰島素阻抗指數（homeostasis model assessment for insulin resistance），
計算公式為 胰島素 × 葡萄糖 / 22.5，其中胰島素單位為 μIU/mL，葡萄糖單位為 mmol/L。
TNF-α：腫瘤壞死因子 α（tumor necrosis factor α）
IL-6：介白素-6（interleukin-6）
CAP：受控衰減參數（controlled attenuation parameter）
LSM：肝臟硬度測量值（liver stiffness measurement）
NAS：非酒精性脂肪肝病活動分數（non-alcoholic fatty liver disease activity score）

肝臟組織學參數與療效結果在基線階段，兩組受試者的肝臟組織學參數分布均衡。
在最終中央閱片結果中，維生素 E 300 mg 組有 79.3% 的受試者、安慰劑組有 80.3% 的受試者，其 非酒精性脂肪肝病活動分數（NAFLD Activity Score, NAS） 皆 ≥4 分（見表 1）。

維生素 E 300 mg 組的 丙胺酸轉氨酶（ALT） 與 天門冬胺酸轉氨酶（AST） 平均值分別為 60.4（36.8）U/L 與 33.6（15.4）U/L；
安慰劑組則分別為 60.1（37.8）U/L 與 36.0（16.9）U/L。

肝臟硬度測量值（Liver Stiffness Measurement, LSM） 方面，維生素 E 300 mg 組平均為 7.7（3.2）kPa，安慰劑組為 6.5（2.3）kPa。

至於 觸珠蛋白（Haptoglobin, HP）基因型，
維生素 E 300 mg 組中有 98.3% 的受試者呈現 HP 2-2 基因型，
安慰劑組則為 97.0%。
僅有三位受試者為 HP 2-1 基因型（維生素 E 組一位，安慰劑組兩位），
而兩組皆無 HP 1-1 基因型受試者（見表 1）。

療效分析

在治療 96 週後，達到**主要終點（肝組織學改善）**的受試者比例於兩組間存在顯著差異：

  • 維生素 E 300 mg 組：29.3%
  • 安慰劑組：14.1%
    其勝算比（Odds Ratio, OR）為 2.5；
    95% 信賴區間（Confidence Interval, CI）為 1.0–7.1；
    p 值 = 0.04（見圖 2A）。

在**靈敏度分析（sensitivity analyses）**中，當基線肝活檢樣本以地方閱片、而 96 週後樣本以中央閱片評估時，仍觀察到相似的結果（見補充表 S1）。

**亞組分析（subgroup analyses）**顯示，在維生素 E 300 mg 組中：

  • 男性受試者、
  • 年齡小於 40 歲者、
  • 以及 NAS 分數 5–8 分者，
    其肝組織學改善幅度均顯著優於安慰劑組（見補充表 S2）。

具有典型肝臟組織改善的代表性病理影像，展示於補充圖 S2。

圖 2. 主要與次要終點分析（mITT 族群）

(A) 肝臟組織學改善之受試者比例。
(B) 無脂肪肝炎惡化情況下，纖維化改善至少一個分期之受試者比例。
(C) 無纖維化惡化情況下，脂肪肝炎獲得緩解之受試者比例。
(D) 綜合終點：纖維化改善 ≥1 級或脂肪肝炎緩解且無纖維化惡化者之總比例。

資料以百分比（%）呈現。詳細數據可參見補充表 S1 與 S2。

在治療 96 週後，
維生素 E 300 mg 組與安慰劑組在「無脂肪肝炎惡化前提下，纖維化改善至少一級」這一項探索性次要終點之差異未達統計顯著性：

  • 維生素 E 組：25.9%
  • 安慰劑組：15.6%
  • 勝算比（Odds Ratio, OR）= 1.9
  • 95% 信賴區間（Confidence Interval, CI）：0.7–5.2
  • p 值 = 0.16（見圖 2B）。

此外，無纖維化惡化下脂肪肝炎緩解的受試者比例為：

  • 維生素 E 組：12.1%
  • 安慰劑組：17.2%
  • OR = 0.7
  • 95% CI：0.2–2.0
  • p 值 = 0.43（見圖 2C）。

在綜合終點（包含「纖維化改善 ≥1 級」或「脂肪肝炎緩解且無纖維化惡化」）方面，
兩組之間同樣未達顯著差異：

  • 維生素 E 組：37.9%
  • 安慰劑組：32.8%
  • OR = 1.2
  • 95% CI：0.7–1.9
  • p 值 = 0.56（見圖 2D）。

針對 NAS（非酒精性脂肪肝病活動分數）各構成項目進行分析時，
與安慰劑組相比，維生素 E 300 mg 組顯示以下顯著改善：

  • 脂肪變性（Steatosis）：勝利比（Win Ratio, WR）= 2.5，95% CI：1.3–5.0，p = 0.01。
  • 肝小葉發炎（Lobular inflammation）：WR = 2.0，95% CI：1.0–4.0，p = 0.04。
  • 纖維化分數（Fibrosis score）：WR = 2.1，95% CI：1.0–4.0，p = 0.04。
  • NAS 總分（Total NAS score）：WR = 1.9，95% CI：1.1–3.4，p = 0.03。

然而，在 肝細胞氣球化（Hepatocyte ballooning） 項目上，兩組間未達顯著差異（見圖 3）。

肝組織病理特徵的比例變化詳列於補充表 S3。

圖 3. 組織學特徵相較基線的變化（mITT 族群）

(A) 脂肪變性（Steatosis）
(B) 肝小葉發炎（Lobular inflammation）
(C) 肝細胞氣球化（Hepatocyte ballooning）
(D) 非酒精性脂肪肝病活動總分（Total NAFLD activity score）
(E) 纖維化程度（Fibrosis）

資料以**四分位距（Inter-quartile range, IQR）**呈現，
圖中誤差線（error bars）代表：

  • 上限為第 75 百分位數加上 1.5 倍 IQR，
  • 下限為第 25 百分位數減去 1.5 倍 IQR。

NAFLD：非酒精性脂肪肝病（Non-Alcoholic Fatty Liver Disease）。
詳細數據見補充表 S3。

在治療過程中，兩組受試者的 丙胺酸轉氨酶（ALT） 與 天門冬胺酸轉氨酶（AST）
於第 24 週時均出現明顯下降，
但僅有維生素 E 300 mg 組在治療結束後第 96 週及隨後 24 週追蹤期內仍維持持續下降趨勢
（見圖 4 及補充表 S4）。

就受控衰減參數（Controlled Attenuation Parameter, CAP）與肝臟硬度測量值（Liver Stiffness Measurement, LSM）而言，
維生素 E 300 mg 組在 96 週時與基線相比，
呈現更為有利且穩定的平均變化（mean [SD]）：

  • CAP：−6.4 [56.8]（維生素 E 組）對比 8.3 [54.2]（安慰劑組），p = 0.06
  • LSM：−1.2 [3.2]（維生素 E 組）對比 0.3 [2.4]（安慰劑組），p = 0.04
    （詳見表 2）

此外，**促發炎細胞激素（Proinflammatory cytokines）**的變化如下：

  • 介白素-6（Interleukin-6, IL-6） 在維生素 E 300 mg 組中顯著下降，
    變化值為 −0.1 [0.7]，而安慰劑組為 0.3 [0.7]，p = 0.04。
  • **腫瘤壞死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α, TNF-α）**在維生素 E 組中呈下降趨勢（見表 2）。

在血脂與血糖代謝指標（Lipids and glucose profiles）方面，
兩組間的變化未達統計顯著差異（見表 2）。

圖 4. 基線至第 96 週間 ALT 與 AST 的變化（全分析集，FAS）

(A) 丙胺酸轉氨酶（ALT）
(B) 天門冬胺酸轉氨酶（AST）

資料以**平均值 ± 標準誤（mean ± standard error）**呈現。

  • ALT：丙胺酸轉氨酶（Alanine aminotransferase）
  • AST：天門冬胺酸轉氨酶（Aspartate aminotransferase）

表 2：基線至第 96 週間於選定次要終點之變化結果（全分析集，FAS）

資料以平均值（標準差, SD）表示。
統計分析採用共變數分析模型（Analysis of Covariance, ANCOVA），
其中「與基線的絕對變化量」為因變數，
「治療組別」為固定因素，
「基線值」則作為共變數進行調整。

縮寫說明：

  • BMI：身體質量指數（Body Mass Index），計算方式為體重（公斤）除以身高（公尺）的平方。
  • WHR：腰臀比（Waist-to-Hip Ratio），計算方式為腰圍（公尺）除以臀圍（公尺）。
  • ALT：丙胺酸轉氨酶（Alanine aminotransferase）
  • AST：天門冬胺酸轉氨酶（Aspartate aminotransferase）
  • γ-GT：γ-谷氨醯胜肽轉移酶（Glutamyl peptidyl transferase）
  • AKP：鹼性磷酸酶（Alkaline phosphatase）
  • TG：總三酸甘油酯（Total triglycerides）
  • TC：總膽固醇（Total cholesterol）
  • LDL：低密度脂蛋白（Low-density lipoprotein）
  • HDL：高密度脂蛋白（High-density lipoprotein）
  • FPG：空腹血漿葡萄糖（Fasting plasma glucose）
  • FINS：空腹胰島素（Fasting insulin）
  • HOMA-IR：胰島素阻抗指數（Homeostasis Model Assessment for Insulin Resistance），
    計算公式為 胰島素 × 葡萄糖 / 22.5，其中胰島素單位為 μIU/mL，葡萄糖單位為 mmol/L。
  • TNF-α：腫瘤壞死因子 α（Tumor necrosis factor α）
  • IL-6：介白素-6（Interleukin-6）
  • CAP：受控衰減參數（Controlled Attenuation Parameter）
  • LSM：肝臟硬度測量值（Liver Stiffness Measurement）

詳細數據見補充表 S4。

註解：
a. 在 ANCOVA 模型中，因基線 BMI 的主要效應之 p 值小於 0.05，因此同時納入「基線 BMI」與「對應基線值」作為共變數。
b. 維生素 E 組 n = 39，安慰劑組 n = 52。

安全性

共有一百二十四位受試者被納入安全性分析族群。在整體研究期間，共發生十一件不良事件，其中維生素E組有七件（12.07%），而安慰劑組有四件（6.06%）（見表3）。在為期九十六週的介入治療期間內，維生素E組與安慰劑組的不良事件發生率分別為每一百人年七點一七件與四點二一件。然而，這些不良事件並未被認定為與治療相關的不良反應。合併使用之治療藥物列於補充表S5。

在介入期間以及隨後二十四週的追蹤中，並未出現任何心血管事件、心臟衰竭或新發糖尿病的病例。男性受試者的血清腦性利鈉肽（brain natriuretic peptide, BNP）與攝護腺特異抗原（prostate-specific antigen, PSA）濃度均維持在正常範圍之內，而在治療九十六週後進行的男性受試者攝護腺超音波檢查亦未發現任何異常情形（見補充圖S3）。

表 3．臨床事件、結局與嚴重不良事件（安全性分析集）

討論

本研究評估了在經活體肝臟切片證實的 MASH（代謝功能異常相關脂性肝炎）患者中，連續九十六週介入三百毫克維生素E治療，並在治療後進行二十四週追蹤，其對肝臟組織學之療效。本研究結果顯示，低劑量維生素E成功達成主要終點，顯著改善了整體肝臟組織學指標。脂肪變性、肝小葉發炎、總NAS分數以及纖維化等項目均呈現明顯下降。此外，經九十六週治療後，三百毫克維生素E在肝酵素指標與肝臟硬度測量（LSM）方面也出現顯著改善。

先前研究已證實，患有MASH的個體可從高劑量維生素E中受益。Harrison等人[19]曾進行一項前瞻性臨床試驗，結果顯示每日使用一千國際單位（IU）的維生素E搭配一千毫克維生素C，連續六個月，可顯著降低活體切片確認之肝臟纖維化分數，但對肝臟發炎並無改善效果。二○一○年，PIVENS研究[7]證實了每日八百IU維生素E在MASH治療中的療效。本研究顯示，相對較低劑量的維生素E亦能改善肝臟組織學參數。

本研究中對「組織學改善」的定義與PIVENS研究[7]一致。本試驗中有少數受試者在中央病理小組重新評估後，基線氣球化分數為0且總NAS為2至3，因此，NAS降低2分被視為組織學改善。本研究的反應率低於PIVENS研究所報告之意向治療族群（ITT）結果，部分原因可能是本研究中缺失數據比例較高。然而，本研究中肝臟組織學的整體改善率，與PIVENS研究中依據依從方案族群（Per-protocol set）分析所得的結果相當。

探索性次要終點包括「肝纖維化改善≥1級且無脂肪肝炎惡化」、「脂肪肝炎緩解且無肝纖維化惡化」以及「肝纖維化改善≥1級或脂肪肝炎緩解且無纖維化惡化」等，兩組之間並未達到統計學上的顯著差異。然而，在修正意向治療（mITT）族群中，維生素E三百毫克組在纖維化改善方面仍高於安慰劑組。此外，經FibroScan評估的LSM結果顯示，治療結束時維生素E三百毫克組與安慰劑組相比，出現顯著改善。肝臟纖維化是導致肝相關不良結局的重要環節，亦是MASLD進展過程中的關鍵節點。儘管目前僅有少數先導性試驗指出，高劑量維生素E可能改變經活檢證實的肝臟纖維化[19,20]，但一項納入MASH與進展性纖維化患者的回溯性研究顯示，使用維生素E治療與較低的肝功能失代償率及較高的非移植存活率有關[21]。有學者推測，維生素E可能藉由降低肝細胞氧化損傷、抑制經由降低固醇調節因子結合蛋白-1（SREBP-1）處理的去 novo 脂質生成，以及下調脂質生成基因的表達，發揮肝臟保護作用[22]。亦有研究發現，維生素E與膽固醇恆定、發炎途徑以及細胞運輸過程之間存在非抗氧化性關聯[23]。然而，必須承認的是，目前仍缺乏充分且穩健的數據，以符合美國食品藥品監督管理局（FDA）標準來支持維生素E在改善肝纖維化方面的益處。

在九十六週介入結束時，與安慰劑組相比，維生素E三百毫克組之ALT與AST顯著改善。此外，作為促發炎性細胞激素代表的介白素-6（IL-6），在維生素E三百毫克組中亦顯著低於安慰劑組。然而，在血脂及血糖代謝指標方面，兩組間並未觀察到顯著差異。

觸珠蛋白（HP）是一種由肝細胞合成的分泌性蛋白，能與血紅素結合以防止由血基質鐵介導的氧化壓力。HP基因具有兩種等位基因HP1與HP2，形成三種基因型（HP1-1、HP2-1與HP2-2）。據報導，HP2-2型蛋白的抗氧化活性低於其他型態[24,25]。令人意外的是，在本試驗中，僅有三位受試者為HP2-1型，且無任何HP1-1型。MASH患者中HP2-2基因型的高比例，可能是低劑量維生素E仍能發揮療效的潛在原因之一。

在安全性方面，三百毫克維生素E的治療耐受性良好。研究期間無受試者死亡，亦無任何嚴重不良事件被判定與治療具因果關聯。所有不良事件在適當處理後均痊癒，且未留有後遺症。以往研究對於長期或高劑量維生素E使用後之攝護腺癌、心血管疾病及中風風險曾有所疑慮[13,16]。然而在本試驗中，於九十六週介入期及二十四週追蹤期內，未出現攝護腺癌、心血管事件或中風。此外，男性受試者在治療後接受之BNP與PSA檢測結果均維持正常，攝護腺超音波評估亦未見異常。

研究限制

本研究存在若干限制。首先，受新冠肺炎（COVID-19）疫情影響，研究中途退出率高於預期，對療效評估造成負面影響。由於失聯的受試者被視為對治療無反應，因此mITT族群中維生素E的療效低於預期。其次，本研究所有參與中心皆位於中國，故在將結果推廣至其他國家或地區時應謹慎解讀。第三，肝臟活檢結果在受試招募階段由各中心初步評估，而最終基線活檢結果則由中央閱片確定，此程序可能導致NAS與纖維化評估的變異，進而對最終結果產生偏差。最後，本研究樣本數相對較小，部分原因是大多數受試者對於具侵入性的肝臟活檢檢查持保留態度。

結論

總而言之，本研究證實，每日三百毫克維生素E連續九十六週治療，對經活檢證實之MASH患者在整體肝臟組織學及主要NAS構成項目方面具有正向影響。此劑量的維生素E同時改善了肝酵素與促發炎性細胞激素，且未見明顯安全性疑慮。每日三百毫克的維生素E可能為MASH患者提供一種較安全的長期治療選項。

本文翻譯自論文 Song Y, Ni W, Zheng M, Sheng H, Wang J, Xie S, Yang Y, Chi X, Chen J, He F, Fan X, Mi Y, Zhang J, Wang B, Bai L, Xie W, Zhong B, Yeo YH, Rui F, Zang S, Li J, Shi J; Chinese NAFLD Clinical Research Network (CNAFLD CRN). Vitamin E (300 mg) in the treatment of MASH: A multi-center, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Cell Reports Medicine. 2025 Feb 18; 6(2):101939. doi:10.1016/j.xcrm.2025.101939.

參考文獻:

Pure Nutrient Facts

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