摘要
我們先前報告了乳酸桿菌益生菌（SynForU-HerCare；每天兩粒膠囊，9.5 log CFU/膠囊）對患有陰道念珠菌病的孕婦服用 8 週後改善陰道刺激、分泌物和灼燒症狀的效果，同時改善情緒和社會生活品質參數。因此，本研究旨在分析陰道微生物群和發炎變化，希望更了解先前觀察到的臨床症狀的改善。8 週後，益生菌組的患者陰道下段的光滑念珠菌豐度有所下降 (p = 0.009)，而安慰劑組的患者則沒有隨時間的推移出現任何變化。在較高的陰道和子宮頸陰道區域，安慰劑組患者僅在 4 週內表現出白色念珠菌豐度下降 (p < 0.05)，但念珠菌豐度沒有變化。隨著時間的推移，光滑念珠菌的豐度不斷下降，而益生菌組的患者則表現出念珠菌豐度持續下降。白色念珠菌（C. albicans）和光滑念珠菌（C. glabrata）在 8 週內皆顯著降低 (p < 0.05)。安慰劑組患者陰道下段的捲曲乳桿菌豐度在 4 週內也有所下降 (p = 0.023)，且性子宮頸陰道區域的詹氏乳桿菌（L. jensenii）豐度亦隨時間下降 (p = 0.001)。同時，益生菌組患者體內的乳酸菌豐度增加。8 週後陰道下段出現捲曲桿菌 (p = 0.012)，4 週後子宮頸陰道區域出現詹氏乳桿菌 (p < 0.001)。發炎可能發生在陰道低位和高位區域，主要透過安慰劑組患者促發炎細胞激素 TNF-α 濃度增加觀察到（p < 0.05），而益生菌的使用縮短了發炎週期，從抗發炎細胞激素 IL-4 和 IL-10 的需求隨著時間的推移減少觀察到（p < 0.05）。總而言之，我們目前的新數據進一步支持了先前的發現，即益生菌 SynForU-HerCare 透過調節陰道微生物群和微環境，對孕婦陰道念珠菌病有益。
關鍵詞：益生菌、陰道念珠菌病、孕婦、白色念珠菌、乳酸菌、發炎
緒論
外陰陰道感染是女性最常見的婦科疾病，每年復發次數超過 3 次，影響全球近 8% 的女性[1]。三種常見的外陰陰道感染是細菌性陰道炎、外陰陰道念珠菌病和滴蟲病。受這些感染影響的外陰陰道區域的變化往往為其他感染的發病機制創造了一個利基，導致混合感染和合併感染，如果不及時治療，不僅會影響女性生殖健康，還可能導致許多繼發性感染/疾病和不良懷孕結局[2]。外陰陰道念珠菌病 (VVC) 是最常見的人類念珠菌感染，導致外陰或陰道炎症，影響 75% 的育齡婦女。大多數VVC是由白色念珠菌和光滑念珠菌引起的，它們是侵入陰道黏膜的機會性真菌，導致黏膜發炎反應旺盛[3]。這最終導致陰道搔癢、刺激、腫脹、性交疼痛、酸痛、不適、發紅和陰道分泌物等症狀[4]。
VVC 也是孕婦最常見的真菌感染形式，可能導致新生兒全身感染，並與低出生體重和早產有關[5]。懷孕會增加陰道念珠菌定植的頻率，這被認為是懷孕期間循環雌激素水平增加以及陰道內肝醣和其他底物沉積的結果[6]。唑類抗真菌藥物仍是治療 VVC（包括孕婦）的首選。然而，這引起了由於抗藥性酵母菌的出現而引起的各種擔憂，而長期接觸氟康唑（如復發）可能會將主要的陰道酵母菌群從白色念珠菌轉移到更本質上對唑類抗藥性的物種，如克柔念珠菌或光滑念珠菌，通常發生在免疫抑制的女性中，並且在健康女性中，使用非處方產品自我治療 VVC 可能會加劇這種情況。在臨床分離的光滑念珠菌中觀察到非處方藥（咪康唑、克黴唑和噻康唑）和氟康唑之間的交叉抗藥性。光滑念珠菌（C. glabrata）和白色念珠菌（C. albicans）[7,8]。
益生菌是活的微生物，攝取足夠量後會對宿主產生健康益處[9]。儘管益生菌已被普遍用於腸道健康[10]，但多年來越來越多的證據表明益生菌的益處超出了腸道維護的範圍[11,12]。益生菌已被證明可以維持和調節腸道和陰道中的微生物群分佈，並且它們能夠抑制致病性念珠菌。這些引發了使用益生菌治療 VVC 的概念。我們之前曾報道使用多物種乳酸桿菌益生菌 (SynForU-HerCare) 來減少孕婦陰道念珠菌病 (VC) 的復發。[8]
SynForU-HerCare 是一種益生菌產品，含有乳製品分離的乳桿菌，即植物乳桿菌 LP115、瑞士乳桿菌 LA25、鼠李糖乳桿菌 LRH10、副乾酪乳桿菌 LPC12、發酵乳桿菌 LF26 和德氏乳桿菌亞種。乳酸低密度脂蛋白114。這些乳酸菌菌株主要是為了女性健康而開發的，並在台灣（2013 年）和中國大陸（2018 年）獲得了專利[13,14]，特別是它們能夠黏附 HeLa 細胞並產生過氧化氫，從而抑製女性泌尿生殖道細菌，如沙門氏菌、大腸桿菌、白色念珠菌和陰道加德納菌。我們先前對 78 名 VC 孕婦進行的隨機、雙盲和安慰劑對照研究表明，與安慰劑相比，口服 SynForU-HerCare 8 週可減少 VVC 症狀和 VC 復發，並改善 VC 引起的情緒和社交困擾[8]，表明益生菌可能是懷孕期間維持陰道健康的潛在策略。這項研究是我們先前工作的延續，我們繼續評估 SynForU-HerCare 對患有 VC 的孕婦陰道高、低和子宮頸陰道區域中念珠菌和乳酸菌豐度的影響，同時評估這些區域的發炎反應。我們推測，孕婦 VC 復發是由於陰道乳酸桿菌破壞，導致陰道念珠菌過度生長，而益生菌能夠恢復這種破壞。
材料與方法
研究設計與族群
研究設計人群之前已經描述過。簡而言之，這是一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究，招募懷孕 14-32 週的孕婦，並由婦產科專家和/或醫生確認患有 VC。受試者 (n = 78) 以 1:1 分配接受益生菌片劑（9.5 log CFU/總乳酸桿菌膠囊）[17]或難以區分的安慰劑片劑（僅含麥芽糊精載體）。所有患者均以插入陰道栓劑 Candid V3（每片含 200 毫克克黴唑）三天進行 VC 治療。介入措施包括每天口服兩粒乳酸菌膠囊或安慰劑，持續 8 週。該研究得到了 JEPeM-USM 臨床研究審查小組（批准號 USM/JEPeM/18090421）和馬來西亞衛生部醫學研究和倫理委員會（MREC）的批准（批准號 NMRR-19-2591-50662），並在 ClinicalTrials.gov 註冊（標識符號 NCT0394062）。
陰道拭子與宮頸陰道灌洗
我們的婦產科專家團隊在基線（第 0 週）、第 4 週和第 8 週按照低陰道拭子 (LVS)、高陰道拭子 (HVS)、最後子宮頸陰道灌洗液 (CVL) 的順序收集陰道拭子和子宮頸陰道灌洗液。所有樣本均使用窺器和商業無菌尼龍植絨拭子在不與尿液和生殖系統外部部分接觸的情況下收集。LVS樣本是透過將拭子插入陰道經過陰唇約3厘米距離採集的，而HVS樣本是從腹側穹窿採集的。所有拭子均置於無菌生理食鹽水 (3 mL) 中。透過滴注10 mL無菌生理食鹽水清洗子宮頸外和陰道黏膜表面來收集CVL樣本，然後從後穹窿吸入無菌收集管中。所有樣本均保存在-80 ℃直至進一步分析。
白色念珠菌與乳酸菌的豐度
依照DNA 試劑製造商（中國北京天根）的說明，使用 TIANamp 基因組 DNA 試劑盒[15]從所有樣本中萃取 DNA，用於念珠菌/乳酸菌豐度的定量 PCR (qPCR) 分析。用於確定念珠菌/乳酸菌豐度的物種特異性引子列於表 1。qPCR 總體積為 20 微升，含有 1 微升萃取的 DNA、100-400 nM 正向/反向引子、UV 處理的無 RNase 水和 2x Fast SYBR green PCR 主混合物[16]。使用 Step-One Plus 實時 PCR 儀（Agilent，Santa Clara，CA，USA）在以下熱條件下進行 qPCR：95 ℃ 3 分鐘的活化步驟，然後 95 ℃ 10 秒的 40 個循環，以在 60 ℃ 變性和退火 30 秒。由連續稀釋的 白色念珠菌AB2、C. glabrata L-3329、L. jensenii 8586和捲曲乳桿菌C25所建構的標準曲線。白色念珠菌 AB2、C. glabrata L-3329，L. jensenii 8586 和 捲曲乳桿菌（L. crispatus）菌 C25 分別用於推斷每毫升念珠菌和乳酸菌菌落形成單位 (CFU)。
發炎蛋白質
依照試劑盒製造商的說明，使用酵素連結免疫吸附測定（ELISA）試劑盒（中國杭州雙龍生物科技公司）分析LVS和HVS樣本中白細胞介素-4和-10、腫瘤壞死因子（TNF）-α和乾擾素（IFN）-γ的濃度。發炎蛋白的濃度根據使用布拉德福德測定法測定的總蛋白含量進行標準化[18]。
統計分析
使用 SPSS 24.0 版（SPSS Inc.，芝加哥，伊利諾州，美國）分析資料。這項研究的主要假設涉及益生菌和安慰劑兩個治療組之間的功效差異。考慮到我們數據的偏態分佈和非參數性質，益生菌組和安慰劑組之間或兩個不同時間點之間的規模數據差異使用曼-惠特尼 U 檢定進行比較，而名義數據使用卡方檢定進行比較。所有測試都是雙側的，p < 0.05 被認為具有統計顯著性，除非另有說明，數據以平均值加或減標準誤差表示。
結果
基線特徵
如前所述，本研究總共招募了 78 位患者。在基線（第 0 週）時，益生菌組的一份樣本的 DNA 濃度較低，無法檢測念珠菌/乳酸菌的豐度，因此產生了 38 個樣本進行分析。類似的問題在第 4 週仍然存在，安慰劑組的兩個樣本和益生菌組的一個樣本分別產生了 37 個和 38 個樣本進行分析。同時，第 8 週時安慰劑組的兩個樣本的 DNA 濃度較低。此外，安慰劑組和益生菌組共有 12 名患者和 8 名益生菌組患者在樣本採集之前進入分娩和/或由於國家因 COVID-19 封鎖而導致旅行限製而未能獲取樣本，分別產生 25 和 31 個樣本用於分析。儘管樣本量減少，但益生菌和安慰劑患者的一般特徵並沒有顯著差異。
白色念珠菌的豐度
在使用陰道栓劑藥物克黴唑治療期間，安慰劑組患者在 8 週內 LVS 區域的白色念珠菌和光滑念珠菌豐度沒有表現出任何變化。[3]益生菌組患者在 8 週內也沒有表現出白色念珠菌豐度的任何變化，但在 8 週後表現出光滑念珠菌豐度下降 (p = 0.009)。這表明益生菌可以防止光滑念珠菌的再次出現，並且還可以長期抑制 LVS 區域的生長。
乳酸菌的豐度
L 豐度的差異不顯著。兩個治療組的詹森氏菌在 LVS 區域的治療時間均超過 8 週。[4]安慰劑組患者的 L 豐度下降。4 週後捲曲 (p = 0.023)，此後維持在這個低濃度。益生菌組患者的 L 豐度增加。8 週後捲曲乳桿菌 (p = 0.012)，顯示益生菌的施用增加了捲曲乳桿菌的數量。LVS 區域的捲曲。同時，治療組之間 HVS 區域乳酸桿菌的變化並沒有觀察到顯著差異。
發炎反應
在 LVS 區域，安慰劑組的促發炎細胞激素 IFN-γ 濃度僅在第 8 週後才降低（p < 0.001），但益生菌組的促發炎細胞激素 IFN-γ 濃度自第 4 週起開始降低（p = 0.011）。兩組中促發炎細胞激素 TNF-α 在第 4 週後均有所增加，但安慰劑組此後繼續增加直至第 8 週（p < 0.001），而益生菌組在同一時間段內保持不變。益生菌組的抗發炎細胞激素 IL-4 和 IL-10 在第 4 週內增加 (p < 0.001)，此後下降 (p < 0.001)，而安慰劑組在第 4 週內保持不變，並在第 8 週後下降 (p < 0.001)。
4 週後，安慰劑組患者的 HVS 區域白色念珠菌豐度下降 (p = 0.004)，這很可能是由於使用陰道栓劑藥物克黴唑所致。然而，在第 8 週時並未觀察到這種效果。與基線相比，益生菌組患者在 4 週和 8 週後白色念珠菌豐度下降 (p = 0.005)，顯示可以長期預防念珠菌病復發。同時，安慰劑組在整個 8 週內沒有表現出光滑念珠菌豐度的任何變化。然而，服用益生菌的患者在 8 週內表現出光滑念珠菌豐度持續下降 (p = 0.046)，這表明不僅對光滑念珠菌有預防作用，而且還具有抑製作用。
安慰劑組患者的子宮頸陰道區域白色念珠菌豐度在 4 週後有所下降 (p < 0.001)，但未能長期維持低豐度，如第 4 週至第 8 週期間豐度增加所示 (p < 0.001)。同時，服用益生菌的患者在 8 週後表現出白色念珠菌豐度下降 (p = 0.010)，顯示長期存在潛在益處。安慰劑組的光滑念珠菌豐度在 4 週及以後也持續下降（p = 0.001），而益生菌組患者僅在 8 週後才出現下降（p = 0.008）。
安慰劑組的詹氏乳桿菌（L. jensenii）豐度在子宮頸陰道區域持續超過 8 週 (p = 0.001)。同時，益生菌組患者體內詹氏乳桿菌（L. jensenii）的豐度有所增加，超過 4 週 (p < 0.001)，但此後下降 (p < 0.001)。乳酸桿菌的變化無顯著差異。治療組之間子宮頸陰道區域的捲曲肌。
隨著時間的推移，HVS 區域的治療組之間觀察到促發炎細胞激素 IFN-γ 的濃度沒有顯著變化。安慰劑組中促發炎細胞激素 TNF-α 的濃度在第 4 週後增加 (p < 0.001)，並維持到第 8 週 (p = 0.181)，而益生菌組在第 4 週後觀察到促發炎細胞激素 TNF-α 濃度下降 (p = 0.018)。安慰劑組的抗發炎 IL-4 濃度在第 4 週後下降（p < 0.001），但此後增加（p = 0.026），而益生菌組在 8 週內觀察到持續下降（p = 0.001）。安慰劑組的抗發炎 IL-10 濃度在 8 週內持續增加 (p < 0.001)，但益生菌組在 4 週後才增加，並在此後保持不變。
討論
雖然 VVC 是女性最常見的外陰陰道感染之一，但孕婦的盛行率較高，且感染反覆發作的風險增加。孕婦的症狀復發率在懷孕中期和晚期也最高，這主要是由於細胞介導的免疫力下降、雌激素水平升高以及陰道黏膜肝醣生成增加，從而促進酵母菌在懷孕這些階段黏附到陰道黏膜上皮細胞。有證據表明，妊娠期間 VVC 與胎膜早破和妊娠結局不良的風險增加有關，而透過使用克黴唑根除妊娠期間 VVC 可降低早產風險。[19] 雖然 VVC 引起的絨毛膜羊膜炎很少見，但已有幾例由白色念珠菌（C. albicans）和光滑念珠菌（C. glabrata）引起的羊膜內感染的報告。白色念珠菌（C. albicans）和光滑念珠菌（C. glabrata）導致胎膜早破或早產，這種進展可能導致胎兒死亡[20]。雖然使用克黴唑治療的副作用很少且很少，但少數患者 (<10%) 報告有外陰或陰道灼熱感、皮疹、蕁麻疹、水泡、灼熱感、搔癢、脫皮、發紅、腫脹、疼痛或其他皮膚刺激症狀。因此，人們希望自然飲食幹預（例如使用益生菌）可以減輕治療的這些副作用（儘管很少見），並防止孕婦復發，最終可能減少懷孕和分娩併發症。
我們目前的研究表明，由乳酸桿菌混合物和克黴唑組成的益生菌可以預防念珠菌復發。光滑念珠菌 8 週後在陰道下段發現，但沒有觀察到念珠菌類似的效果。白色念珠菌是人類第二常見的念珠菌屬，與念珠菌相比，它是陰道致病性較低的共生菌。白色念珠菌可能是乳酸桿菌對念珠菌的抑製作用更突出的原因。光滑念珠菌（C. glabrata）更顯著。雖然克黴唑被開發為主要針對光滑念珠菌的陰道插入治療劑，但最近臨床分離株已發現光滑念珠菌（C. glabrata）的抗藥性不斷增強。[21] 我們目前的數據顯示了使用乳酸桿菌對抗光滑念珠菌（C. glabrata）的替代方案，以期能減少患者對克黴唑的依賴。
同時，在陰道上段，克黴唑降低了念珠菌的豐度。4 週後，白色念珠菌數量減少，但這種減少並沒有像安慰劑組那樣長時間持續，而益生菌組在第 8 週也觀察到減少。服用安慰劑的患者隨著時間的推移，陰道下段兩種念珠菌的豐度保持一致，但念珠菌的豐度下降。4週後，陰道上段的白色念珠菌數量增加，而兩個念珠菌的數量均增加。白色念珠菌和C. 在第 4 週至第 8 週期間，子宮頸陰道區域出現 glabrata。而白色念珠菌（C. albicans）和光滑念珠菌（C. glabrata）是兼性厭氧菌，它們在有氧條件下增殖得更好。[22] 我們假設克黴唑足以預防陰道下段念珠菌的過度生長，但不足以抑制和預防復發。陰道上段較陰道下段較厭氧。白色念珠菌在厭氧條件下容易產生菌絲，增加其存活率、毒性和致病性。[23] 而光滑念珠菌（C. glabrata）無法產生菌絲，但容易附著在白色念珠菌（C. albicans）的菌絲上，導致存活率、毒力和致病性增加。這可以解釋 光滑念珠菌（C. glabrata）豐度不變的原因。儘管安慰劑患者使用克黴唑治療，但隨著時間的推移，陰道上段的光滑念珠菌（C. glabrata）仍會出現。益生菌的施用降低了兩種白色念珠菌（C. albicans）和光滑念珠菌（C. glabrata）在陰道上段的豐度，且此現象持續 8 週以上，顯示不僅可以抑制念珠菌的生長，還可以預防通常在陰道上段（具有頑固毒力和致病性的區域）的複發。
在益生菌給予後，陰道下方區域光滑念珠菌（C. glabrata）豐度降低，陰道下段的光滑念珠菌（C. glabrata）也出現在乳酸桿菌豐度增加的微環境中；而施用益生菌後，陰道上段白色念珠菌（C. albicans）和光滑念珠菌（C. glabrata）的豐度減少，而詹氏乳桿菌（L. jensenii）豐度增加。捲曲乳桿菌（L. crispatus）和詹氏乳桿菌（L. jensenii）是健康陰道微生物群中主要的乳酸桿菌種類，在細菌性陰道炎和 VVC 等陰道炎患者中經常觀察到其豐度減少。[24] 主要陰道 LAB 也分為社區狀態類型 (CST)，分為 I、II、III、IV、V，其中每種類型分別由以下菌種主導：I = 捲曲乳桿菌（L. crispatus）、II = 加塞里氏乳桿菌（L. gasseri）、III = iners（L. iners）、IV = 多種微生物乳桿菌和細菌性陰道炎相關細菌、V = 詹氏乳桿菌（L. jensenii）。捲曲乳桿菌（L. crispatus）和詹氏乳桿菌（L. jensenii）主導的陰道微生物群分別形成 CST I 和 CST V，代表健康的陰道微環境。然而，懷孕期間荷爾蒙特別是雌二醇的影響，可能刺激 CST I（以捲曲乳桿菌為主）轉變為其他 CST，包括過渡狀態和疾病狀態。[25] 基於這些，我們目前的研究表明，益生菌的施用將陰道微環境轉變為更健康的狀態，其中陰道下段以乳酸桿菌為主。捲曲乳桿菌 (CST I) 和陰道上段以乳酸桿菌為主。詹森氏菌（CST V），存在陰道念珠菌病。
VVC 通常伴隨炎症，主要是由念珠菌（通常是念珠菌）的能力引起的。白色念珠菌，與編碼毒力因子（例如分泌的天冬胺酸蛋白酶和念珠菌溶素）的基因的表達共同調節，導致組織損傷。[26] 雖然陰道上皮細胞透過上皮脫落、黏蛋白分泌和強大的上皮細胞間連接來對抗念珠菌入侵，但增加的真菌負擔通常會克服耐受閾值，引發強烈的發炎反應。在我們目前的研究中，發炎可能發生在陰道下段和陰道上段，主要是透過促發炎細胞激素 TNF-α 濃度的增加觀察到的。從益生菌組 4 週後抗發炎細胞激素 IL-4 和 IL-10 的增加觀察到，服用益生菌縮短了陰道下段的發炎時間，而安慰劑組在同一時期沒有任何變化，但歸因於安慰劑組 8 週內促發炎細胞激素 TNF-α 的增加，但益生菌組僅在 4 週內增加，隨後又下降。這也與安慰劑患者的陰道下段和陰道上段的念珠菌豐度隨著時間的推移不變或增加一致，但服用益生菌的患者的念珠菌豐度減少。由於產生發炎抑制代謝物，益生菌具有針對多種人類病原體的抑制活性和抗發炎特性。[27,28]
結論
雖然我們先前的報告顯示益生菌 SynForU-HerCare 改善了患有陰道念珠菌病的孕婦的臨床症狀，但我們目前的研究透過提供調節陰道微生物群典型念珠菌和乳酸桿菌豐度以及發炎反應（通常是 TNF-α、IL-4 和 IL-10 濃度）的證據，進一步強化了這些觀察結果。所有患者均接受克黴唑陰道塞劑治療。我們目前的研究表明，隨著時間的推移，這種治療不足以防止念珠菌生長復發，而添加益生菌有助於預防這種復發。由於擔心念珠菌抗藥性增加，我們目前的數據也顯示了使用乳酸菌的替代方案，以減少對念珠菌病藥物的依賴。總而言之，我們的數據表明，益生菌可以透過抑制念珠菌、預防復發和減少陰道炎症，成為對抗孕婦陰道念珠菌病的重要替代品。
本文翻譯自論文 Ang XY, Mageswaran UM, Chung YLF, et al. Probiotics Reduce Vaginal Candidiasis in Pregnant Women via Modulating Abundance of Candida and Lactobacillus in Vaginal and Cervicovaginal Regions. Microorganisms. 2022;10(2):285. doi: 10.3390/microorganisms10020285.
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